干细胞可以通过血脑屏障吗？

问题

      类似中风、脑瘫、自闭症等患者，是否非得通过脑定位微注射或脊髓鞘内注射间充质干细胞（MSCs）？

      能不能通过外周血管输入MSCs这样相对比较安全和简易的操作？

      问题的核心也就是在于MSCs能否穿通过血脑屏障？

答案是肯定的！

什么是血脑屏障？

       血脑屏障(BBB)是一种高度选择性的半渗透边界，它将血液与脑和中枢神经系统(CNS)的细胞外液分开。血脑屏障是由毛细血管壁的内皮细胞、周细胞、星形胶质细胞在毛细血管中形成的^[1]。

这个系统允许水、一些气体（O2、CO2）和脂溶性分子(激素)通过被动扩散穿过毛细管基底膜，但会限制病原体的通过，限制血液中溶质的扩散，限制大分子或亲水分子进入脑脊液(CSF)^[1]。构成血脑屏障的细胞利用特定的运输通道主动运输对神经功能至关重要的分子如葡萄糖和氨基酸，还有代谢产物^[2]。

脑血管里面的血液和脑脊液也是通过血脑屏障进行物质交换。

   BBB通透性增强和一些神经退行性疾病密切相关：阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、肌萎缩侧索硬化症、多发性硬化症、HIV-1相关痴呆和慢性创伤性脑病^[3]。

颅脑创伤能引起血脑屏障的通透性增强^[4-6]。血脑屏障的通透性增强很可能是大脑创伤后出现癫痫的重要机制^[7]。这个病理性变化，非常有利于MSCs外周血管输入治疗颅脑损伤性疾病，而不需要创伤性地定位脑部微注射。

       比如，骨髓MSCs在大脑缺血区域周边局部注射治疗中风（发病超过6个月）的临床研究，经过1年的观察和评价（ESS、NIHSS、mRS和F-M总评分和运动功能评分），虽然各种评分得到改善；但是，所有的患者都出现了不同程度的由于局部注射导致的副作用，包括头疼、恶心呕吐、抑郁、肌张力增高、疲劳、血糖升高、C反应蛋白升高^[8]。

      在MSCs治疗儿童脑瘫的临床研究中，研究者评价了鞘内注射联合脑实质微注射MSC治疗脑瘫的可行性和有效性^[9]。所有患者的总运动功能评分均有不同程度的提高，但经分析发现脑实质内微注射并未带来额外的益处，伴随着短暂的低温和伤口疼痛，但没有更严重的不良事件^[9]。

       因此，外周血管（动脉和静脉）输入MSCs成为较好的选择，而且有证据表明通过外周血管输入的MSCs能通过血脑屏障，还能迁移到损伤的脑组织区域。

      氧化铁标记的骨髓MSCs颈动脉注射治疗大脑中动脉栓塞模型（MCAO）大鼠，24小时后，核磁共振成像（MRI）显示MSC能穿过血脑屏障，偏好于沿着血管的走向，迁移到大脑皮层、皮质下白质层、纹状体、脑干部位，甚至观察到MSC能迁移到对侧大脑^{[10, 11]}。但是大脑中却检测不到外周静脉注射的MSC^[11]。

       也有研究显示，给创伤性脑损伤大鼠的尾静脉注射MSCs，大鼠脑神经功能得到恢复，而且在大脑病灶边界组织发现了通过血脑屏障的MSCs（红色标记）^[12]。

MSC有很强的穿透血管的能力，比如建立皮肤炎症的小鼠模型，给与静脉注射MSC，观察到约47.8%的MSC在2小时后就穿过血管壁进入肌肉组织（MSC穿透血管的示意图）^[13]。

因此，通过外周血管（静脉和动脉）输入的MSCs，是可以通过血脑屏障迁移到大脑的损伤部位。

       静脉注射的弊端在于输入的MSCs有一半会滞留在肺脏，导致达到损伤部位的细胞数量明显减少，只能通过提高输入的细胞数来弥补这个缺陷。动脉注射必须避免形成动脉细胞栓子。

        临床上，有理由可以选择外周静脉或者颈外动脉输入MSCs治疗脑部疾病，可以避免脑部微注射操作所带来的额外创伤。

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