睡眠与健康

睡眠是大脑和身体唤醒的自然循环状态。其特征在于：改变意识，降低对刺激的响应度和对自愿运动的抑制。单一检测无法检测睡眠，一般由多个生理行为表征来衡量，包括脑电图（EEG）的客观改变，肌电图变化（EMG）或呼吸速率。

睡眠具有多种神经功能，例如支持大脑连接性的变化和相关的调节机制。睡眠有助于保持一个人的情绪和认知敏锐，还能促进生理上的动态平衡和弹性。

难以开始或维持睡眠，早醒，中断或非恢复性睡眠，以及相关的白天功能障碍，必须存在至少每周3个晚上，并持续3个月或更长时间。

睡眠阶段，也称为深度睡眠，静态睡眠,其特征在于：同步脑电图与慢波的存在，或增量波活动。SWS经常被视为休息的时间。多数不会做梦。

睡眠的一个阶段，也称为反常睡眠，或者动态睡眠，其特征是以一种类似于清醒的方式去同步脑电图活动，伴随着眼睛的随机和快速运动，同时伴有低的肌肉张力。此时会伴随梦境。

睡眠调节中枢神经系统，如下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）和交感神经系统（SNS），同时调节免疫系统。

睡眠及昼夜变化节律影响机体炎症状态。如IL-6的生理节律在晚上7点和早上5点各有一个峰值，夜间睡眠对于IL-6、TNF、TLR-4是必需的。实验性睡眠剥夺会引起夜间IL-6分泌不足，抑制单个核细胞产生TNF，但是会引起IL-6从夜间分泌转为白天过度分泌。

睡眠的不同阶段对炎症细胞因子活性的夜间变化有不同的调节作用。虽然有数据显示炎症细胞因子的水平在夜间达到高峰，以SWS为主，但据报道在快速眼动睡眠中出现了较高水平的IL-6，但是没有SWS。夜间IL-6和SIL-6R水平随REM睡眠量的增加而升高，REM睡眠量与早上TLR 4刺激的单核细胞生成IL-6水平相关。

SNS的激活被认为能促进炎症转录谱的表达。

睡眠是一段代谢需求低的时期。因此，睡眠引起的炎症活动在夜间后半段的增加是合理的，这让身体对可能发生的感染做好准备——换句话说，在这段静止期，它们介导了宿主对病原体的准备防御反应。

当一个急性威胁在生物体或细胞水平（例如，病毒暴露或细胞应激）被感知，应激诱导睡眠发生，这增加了睡眠持续时间，进一步加强宿主的抵御能力。

当中枢神经系统感受到慢性的、持久达数天至数周的威胁时，睡眠系统会出现不适应的改变，成为睡眠障碍。当代社会，主要是人类面临社会压力，人际关系压力等，引起睡眠持续及睡眠结构紊乱（SWS的丢失和快速眼动睡眠时间的延长）。

睡眠本身反过来也会影响炎症状态，炎症时间分布发生改变，炎症因子升高发生在白天而不是晚上。

部分睡眠剥夺会激活炎症信号通路，例如涉及NF-κB、AP-1和STAT家族蛋白的信号通路，它增加了编码促炎症细胞因子的mRNAs的水平，增加了TLR-4刺激的单核细胞产生IL-6和TNF。持续的睡眠障碍会导致炎症反应的持续激活，而炎症反应可能会对宿主造成损害。慢性炎症被广泛认为与几种主要疾病有关，包括抑郁症、某些癌症、心血管疾病和阿尔茨海默病相关痴呆症。

夜间睡眠以及生理因素通过影响免疫细胞在体内的分布和增强抗病毒细胞因子的表达，增强对病毒的适应性免疫。在正常睡眠期间，抗原呈递细胞（APCs）和T细胞从循环中重新分布并累积在淋巴组织中。

睡眠促进激活T细胞，产生IL-2和IFN-γ、树突状细胞（DC）和单个核细胞产生IL-12，诱导Th1细胞型自适应免疫应答。睡眠也可以降低抑制性IL-10的产生。

当睡眠被实验干扰时，T细胞减少IL-2的产生，转为Th2细胞型细胞因子活性，降低单核细胞产生IL-12并增加IL-10表达。

睡眠减少，会降低对流感疫苗等的反应，保护性抗体滴度下降。

关于感染风险，短期睡眠持续时间可预测肺炎风险（每晚睡眠<5小时）和对常见感冒的易感性（<6小时睡眠/晚）。在对约23,000名成人进行的回顾性研究中，那些持续短睡眠持续时间的人（<5小时/夜间）还报告了在过去30天出现感冒或感染的可能性增加（文献2）。

昼夜节律主要调节HPA轴的活动与睡眠。上半夜，有相对多的短波睡眠（SWS），也是24小时内HPA活力最低的时段，包括下丘脑促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）、垂体促肾上腺皮质激素（ACTH）和肾上腺皮质激素（如皮质醇）的释放。后半夜REM睡眠为主，接近睡醒的时候有最强的PHA活性。

昼夜节律和睡眠调节炎症活性与夜间皮质醇的短暂释放以及SWS睡眠有关。在SWS过程中，低水平的皮质醇在促进抗病毒免疫反应方面具有独特的机制作用。当血中皮质醇与糖皮质激素受体的结合被阻断时，CD4和CD8T细胞分泌的IFN-γ、IL-2和TNF增加。

睡眠障碍，但不是急性睡眠剥夺，会引起HPA持续活化，引起免疫细胞糖皮质激素抵抗。虽然糖皮质激素抵抗的机制尚不完全清楚，但有一个潜在的机制被认为是炎症细胞因子促使糖皮质激素受体的主要阴性β亚型的积累。此外，心理和生理应激刺激了内源性损伤相关分子模式（DAMP）的表达。DAMP激活NLRP3炎症小体，从而诱导caspase介导的糖皮质激素受体断裂，导致糖皮质激素抵抗。

然而，这一机制与睡眠障碍的关系尚未得到深入研究。免疫细胞对糖皮质激素抗炎作用的敏感性也受到编码糖皮质激素受体的多态遗传变异的调节；糖皮质激素敏感性的等位变异与短睡眠条件下IL-6水平的升高有关，这对睡眠时间短的个体的炎症风险水平异质性有影响。

睡眠期间，SNS活性显著下降，从交感神经向副交感神经或迷走神经转变。非REM睡眠的时候，SNS活性降低，在REM睡眠时，SNS增加活性。睡眠剥夺的时候，SNS整晚活性增加。失眠症患者的交感神经流出也增加，循环中的去甲肾上腺素和肾上腺素水平增加，当睡眠时间短与失眠同时出现时，这种增加更明显，这也与炎症生物标志物的增加有关。去甲肾上腺素通过β-肾上腺素能受体而引起NF-κB的激活和炎症基因的表达，以及体内产生炎性细胞因子和全身炎症的增加。

交感神经活动的估计——从睡眠前、NREM和REM睡眠期间心率的变异性——与早上IL-6水平的增加有关。此外，当睡眠剥夺或失眠症引起SNS活性增加时，自然杀伤（NK）细胞活性就会降低。

在外周产生的促炎信号与中枢神经系统（CNS）相互作用，改变中枢神经系统活动及调节睡眠的过程。

细胞因子，如IL-1和病原体相关分子模式（PAMPs），如脂多糖，作用于迷走神经，迷走神经投射到多个参与睡眠调节的大脑区域，包括孤束核、延髓腹外侧核、下丘脑室旁核和视上核以及杏仁核。据报道，迷走神经切断术可以阻断全身细胞因子对睡眠的诱导作用，也可以阻断系统细胞因子诱导的脑内细胞因子mRNAs的表达。

中枢神经系统很多部位有表达Toll样受体（Tol-like Receptor，TLRs）的巨噬细胞。当这些巨噬细胞被PAMPs激活时，会产生诸如IL-1之类的炎性细胞因子，这种细胞因子可以通过体积扩散进入大脑。此外，内皮细胞表达IL-1受体，这种受体由循环的IL-1激活，导致局部前列腺素E2的产生，触发脑内的免疫激活。

血脑屏障（BBB）在中枢神经系统中主动传递多种免疫调节分子，这一过程是由中枢神经系统主动协调的，与无管制渗漏的BBB被动扩散或功能障碍不同。

睡眠和昼夜过程调节BBB的主动转运机制。此外，由于感染和年龄，BBB的功能也发生了改变，这可能有助于IL-1、IL-6和TNF的主动转运。在这些情况下睡眠模式的改变进一步增加了炎症介质在血脑屏障的运输。

当免疫细胞（通常为单核细胞）活化时，它们可以与大脑的脉管系统及其他脉管系统相连。外周炎症信号刺激小胶质细胞产生CCL2（MCP1），进一步吸引单核细胞到大脑。由细胞因子刺激的星形胶质细胞也可以产生CCL2以吸引免疫细胞到大脑。

睡眠障碍和死亡衰老相关性，可能和炎症有很大关系。一夜的睡眠剥夺会引起周围单个核细胞转录谱的改变，与DNA损伤和细胞衰老相关的基因表达增加（如衰老信号标志CDKN2A，也称为p16INK4A，它抑制细胞周期的进展）。睡眠障碍与细胞老化的另一个生物学标志有关，即白细胞端粒长度的缩短，以及女性DNA表观遗传甲基化（称为表观遗传年龄）。表观遗传年龄可以用来预测年龄相关的发病率和死亡率。

独立的荟萃分析证实，睡眠障碍可以预测认知老化。极端的睡眠时间（每晚≤5小时或每晚≥9小时）与对照睡眠时间（每晚7小时）相比，与老年人的认知功能受损有关，睡眠障碍与所有病因性痴呆（包括阿尔茨海默病和血管性痴呆）的风险增加有关。

活化的小胶质细胞功能变化，包括吞噬作用、向组织损伤延伸小胶质过程、淀粉样蛋白清除的能力等，这些变化单独或协同促进了阿尔茨海默病的病理学进展。

激活的小胶质细胞表型和炎症之间的相互作用导致前馈循环，从而激活小胶质细胞导致淀粉样蛋白的积累，从而增加炎症，从而导致更多的活化小胶质细胞，从而加速阿尔茨海默病病理的积累。

睡眠障碍是抑郁症患者中最常见的症状之一，也是抑郁症复发的一个强有力的预测因素。以精神和身体为目标的创新疗法，例如太极和冥想等身心干预措施，正在成为减少失眠症状和扭转炎症的策略，降低抑郁症的严重程度，也可能对抑郁症的预防有帮助。

参考文献

1.MichaelR. Irwin，Sleep and inflammation:partners in sickness and in health，Nature Reviews Immunology, 19,pages702–715(2019)

2. Prather, A. A. & Leung, C. W. Association of unsufficient sleep with respiratory infection among adults in the United States. JAMA Intern. Med. 176,850–852 (2016).