2020最畅销药品top4————伊布替尼

2020最畅销药品top4————伊布替尼

简介

布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)是非受体酪氨酸激酶Tec家族的一员，也是B细胞受体(BCR)信号通路中的关键蛋白分子，参与B细胞的增殖、运输、趋化和黏附，在恶性肿瘤中广泛表达。

抑制其活性可产生明显的抗肿瘤效应。伊布替尼作为全球第一个BTK抑制剂(BTKI),通过抑制肿瘤细胞复制和转移所需的布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)的活性发挥抗癌作用，给B细胞恶性肿瘤(BCM)带来了新的思路。

化学名称

1-{(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯酚)- 1H-吡唑[3, 4-d]嘧啶1-基]哌啶- 1-基}丙-2-烯-1-酮

作用机制

伊布替尼可与BTK的ATP结合结构域的活性位点上的半胱氨酸残基(Cys481 )共价结合形成共价键，从而抑制激酶活性，阻断B细胞受体信号传导，从而减少B细胞生长、增殖、存活、黏附和迁移。同时伊布替尼还可通过减少分泌细胞趋化因子及促炎细胞因子，下调抗凋亡 c蛋白bcl-2家族的表达水平，抑制肿瘤细胞的生长、黏附、侵袭和迁移，并促进其凋亡，起到良好的抗肿瘤作用

药代动力学：在B细胞恶性肿瘤患者中，伊布替尼在840mg(最高批准剂量的1.5倍)剂量范围内，暴露量随剂量增加而增加。不与CYP3A抑制剂合用时,伊布替尼420mg或560mg每日- 次给药可在1周后达到稳态浓度。健康受试者空腹服用伊布替尼的绝对生物利用度为2.9%。伊布替尼口服给药的吸收中位Tmax是1-2小时。在体外与人血浆蛋白的可逆结合率为97.3%，在50- 1000ng/mL范围内没有浓度依赖性。伊布替尼的药物半衰期为4-6h,主要通过CYP3A4代谢成多种代谢产物，小部分通过CYP2D6代谢，与强效或中效CYP3A抑制剂联合给药可能增加伊布替尼的血浆浓度，需调整伊布替尼用药剂量。而伊布替尼与强效CYP3A诱导剂联合给药则可能降低伊布替尼血药浓度，因此应避免与强效CYP3A诱导剂联用。

与整夜禁食后服用伊布替尼相比，与高脂高热量膳食(800卡路里至1,000卡路里，50%的膳食总热量来自脂肪)同服后伊布替尼的Cmax增加2-4倍，AUC增加约2倍。

轻度和中度肾损伤(肌酐清除率[CLcr]> 25mL /min)对伊布替尼暴露量没有影响。与肝功能正常受试者相比，轻度肝损伤受试者(Child-PughA级)的伊布替尼AUC升高2.7倍，Cmax增加5.2倍;中度肝损伤受试者(Child-PughB级)AUC升高8.2倍，Cmax增加8.8倍;而重度肝损伤受试者(Child-PughC级)升高9.8倍，Cmax增加7倍。

适应症

(一)、慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)

中国指南淋巴瘤诊疗规范(2018年版)建议，对于无del(17p)/p53基因突变,年龄<65岁患者(无论有无合并疾病)或>65岁患者(无严重合并疾病患者)，推荐伊布替尼作为一线治疗方案之一; 高龄、体弱、伴严重合并疾病，不能耐受嘌呤类药物治疗的患者，优先选择伊布替尼。伴del(17p)基因突变及复发难治患者的治疗均优先推荐伊布替尼。

2019年第4版NCCN指南中，伊布替尼已成为初治CLL/SLL患者的唯一优选方案，同时对于复发难治CLL/SLL患者，伊布替尼亦是优先推荐的治疗方案之一，且多为 I类推荐。

伊布替尼治疗B细胞恶性肿瘤中国专家共识(2019年版)建议，对于CLL/SLL初治患者，出现治疗指征时首选伊布替尼治疗。对于复发难治患者，首次复发时推荐尽早使用伊布替尼，以期获得更佳的无进展生存(PFS )时间和总生存(OS)

(二)、套细胞淋巴瘤(MCL)

套细胞淋巴瘤诊断与治疗中国专家共识(2016年版)中指出，对于复发患者尚无统一的治疗推荐，需综合考 虑选择与之前治疗方案非交叉耐药的方案，条件允许的情况下可考虑新药联合化疗。复发难治MCL的新药选择包括伊布替尼、硼替佐米、来那度胺和西罗莫司，其中伊布替尼的总反应率(ORR)和完全缓解(CR)率最高，中位缓解持续时间(DOR)、中位无进展时间(PFE)和总生存(OS)时间最长。国内最新专家共识推荐，对于初治患者，伊布替尼推荐用于常规化疗无法耐受者的一线选择，对于一线治疗仅达部分缓解者也可考虑采用以提高疗效;对于复发难治患者，越早用药生存获益越多，首次复发的MCL患者推荐尽早换用伊布替尼，以达到更快的缓解和更久的生存。

(三)、华氏巨球蛋白血症(WM)

一项伊布替尼单药治疗63例既往经治的有症状WM患者的关键性临床I期研究结果显示，ORR为90.5%， 主要缓解率为73%，2年PFE率为69.1%， OE率为95.2%。伊布替尼单药在复发难治性WM患者中可获得91%的治疗反应, 73%患者达主要治疗反应，2年无进展生存(PFS)和OS率分别为69%和95%。因此对于初治患者，推荐一线用于出现治疗指征者，尤其是不适合接受化学免疫治疗者;推荐对于复发难治患者，首次复发者优先推荐使用伊布替尼，尤其是既往利妥昔单抗方案治疗后1年内复发或治疗无效者。

使用注意事项

1.伊布替尼可能会增加接受抗血小板或抗凝血治疗患者的出血风险，应监测患者的出血体征。华法林或其他维生素K拮抗剂不应与伊布替尼联合使用。尽量避免服用非甾体类抗炎药、鱼油及维生素E制剂。

2.对于需要进行手术治疗的患者，根据手术类型和出血风险，应在小型手术前后3d和大型手术前后7d内停用伊布替尼，而后方可考虑重新开始服用伊布替尼。

3.使用伊布替尼治疗时可能发生致死性和非致死性感染(包括脓毒症、细菌、病毒和真菌感染)。对于机会性感染风险增加的患者，应考虑根据标准治疗进行预防。若感染指征明确，需评估患者的发热和感染情况并予以适当的治疗。

4．推荐晚上服用伊布替尼以预防胃肠道不良反应，对于发生持续性腹泻的患者，可使用洛哌J胺等抗动力药治疗，待腹泻症状控制后可恢复伊布替尼治疗。

5.伊布替尼主要通过细胞色素P4503A4(CYP3A4)酶代谢，与强效或中效CYP3A抑制剂(如酮康唑、伊曲康唑、奈非那韦、利托那韦、克拉霉素等)联合给药可能增加伊布替尼的血浆浓度，增加药物相关毒性的风险。