2020最畅销药品top5——阿哌沙班

2020最畅销药品top5——阿哌沙班

简介

2007年，百时美施贵宝与辉瑞正式执行全球战略性合作协议，联合开发并销售抗凝血产品阿哌沙班；2011年，在欧盟27国及冰岛、挪威，率先批准用于择期髋关节或膝关节置换手术成人患者静脉血栓症的预防；2013年1月，获得中国国家食品药品监督管理局颁发的进口药品许可证，用于髋关节或膝关节择期置换术的成年患者，预防静脉血栓栓塞事件（VTE），然后于2013年4月正式在中国上市。

阿哌沙班是新型口服抗凝药物，是一种新型口服Xa因子抑制剂，是一种用于预防和治疗血栓的药品。推荐剂量为2.5mg，每日口服两次，有效预防静脉血栓栓塞症同时并不增加出血风险，无需常规监测凝血功能，亦无需剂量调整。

化学成份

1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺

化学结构式：

分子式：C₂₅H₂₅N₅O₄

分子量：459.50

药理作用

阿哌沙班是一种强效、口服有效的可逆、直接、高选择性的Xa因子活性位点抑制剂，其抗血栓活性不依赖抗凝血酶III。阿哌沙班可以抑制游离及与血栓结合的Xa因子，并抑制凝血酶原活性。阿哌沙班对血小板聚集无直接影响，但间接抑制凝血酶诱导的血小板聚集。通过对Xa因子的抑制，阿哌沙班抑制凝血酶的产生，并抑制血栓形成。在动物模型中进行的临床前试验结果显示，阿哌沙班在不影响止血功能的剂量水平下，具有抗栓作用，可预防动脉及静脉血栓。

毒理作用

遗传毒性：阿哌沙班Ames试验、中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验、大鼠骨髓微核试验结果均为阴性。

生殖毒性：大鼠生育力及早期胚胎发育毒性试验结果显示，阿哌沙班给药剂量达600mg/kg，母体毒性可见对凝血参数值的影响，未见对母体生育力的明显影响，未见对子代生长发育的明显影响；妊娠大鼠和妊娠家兔分别经口给予阿哌沙班达3000mg/kg/天和1500mg/kg/天，未见药物相关的子代生长发育的明显异常；大鼠围产期生殖毒性试验结果显示，对母体生殖功能影响的NOAEL为1000mg/kg/天，对子代生长发育影响的NOAEL未25mg/kg/天。

致癌性：小鼠和大鼠经口给予阿哌沙班104周致癌性试验，雄性和雌性小鼠给药剂量分别达1500mg/kg/天和3000mg/kg/天，未见与给药剂量相关的肿瘤发生率增加。大鼠经口给予阿哌沙班剂量达600mg/kg/天，未见与药物相关的肿瘤发生率增加。

药代动力学

吸收

在10mg剂量范围内，阿哌沙班的绝对生物利用度约为50%。阿哌沙班吸收迅速，服用后3～4小时达到最大浓度(Cmax)，进食对阿哌沙班10mg的AUC或Cmax无影响。阿哌沙班可以在进餐时或非进餐时服用。

在10mg剂量范围内，阿哌沙班呈线性药代动力学特征，具有剂量依赖性。当阿哌沙班剂量≥25mg时，显示为溶出限制性吸收，生物利用度下降。阿哌沙班的暴露参数表现为低至中度变异，其个体内变异系数(CV)约为20%，个体间约为30%。

分布

在人体内，与血浆蛋白结合率约为87%。分布容积(Vss)约为21升。

代谢

阿哌沙班生物转化的主要位点是3-哌啶酮基的o-脱甲基或羟基化。阿哌沙班主要通过CYP3A4/5代谢，很少部分通过CYP1A2，2C8，2C9，2C19及2J2代谢。原型阿哌沙班是人血浆中的主要药物相关成分，未发现具有活性的循环代谢产物。阿哌沙班是转运蛋白P-gp及乳腺癌耐药蛋白(BCRP)的底物。

排泄

阿哌沙班可通过多种途径清除。人体给予阿哌沙班后，约25%以代谢产物形成出现，绝大多数在粪便检出。肾脏的排泄量约占总清除率的27%。此外，临床试验还发现额外的胆汁排泄，非临床试验发现额外的直接肠道排泄。阿哌沙班的总清除率约为3.3L/h，半衰期约为未12小时。

关于阿哌沙班

有相关研究显示：中国受试者中，阿哌沙班的总体安全性特征与全球研究中的安全性特征一致。阿哌沙班在中国受试者中是最安全的，并且耐受良好，整个试验过程中报告的出血事件很少(见表5)。此外，中国受试者中的总体不良反应事件率更低，没有中国受试者死亡。

在择期髋关节和膝关节置换手术的患者中实施的II期和III期研究中，阿哌沙班组患者的出血、贫血和转氨酶异常(如丙氨酸氨基转移酶水平)等不良事件的总发生率在数字上少于伊诺肝素组。在膝关节置换手术研究中，意向治疗期间阿哌沙班组有4例发生PE，伊诺肝素组无PE发生，原因不明。中国亚组研究中，两组均无PE发生。

不良反应

与其他抗凝药物一样，当存在相关的危险因素，如易导致出血的器官损伤时，阿哌沙班治疗过程中可能才出现出血。常见的不良反应包括贫血，出血，挫伤及恶心。应结合手术背景对不良反应作出解释。

与其他抗凝药物药物一样，阿哌沙班可能会引起一些组织或器官隐性或显性出血风险升高，从而可能导致出血后贫血。由于出血部位、程度或范围不同，出血的体征、症状和严重程度将有所差异