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非小细胞肺癌的生物学和治疗(The biology and management of NSCLC)

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(作者:邴铁军 转自:科学网)


在过去的二十年中,围绕非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)的治疗多次取得突破,提升了人们对该疾病的生物学基础、肿瘤发生的机制、早期诊断和多方疗法的理解。虽说酪氨酸激酶(Tyrosine kinase,TK)小分子抑制剂和免疫疗法的联合使用空前地提升特定患者的生活质量,可对NSCLC整体的治愈和生存率还是偏低,尤其是对已发生癌转移的患者治愈效果不明显。[1]

肺癌是最为常见的、致死的一类癌症,每年约有160万人死于肺癌,约85%在组织学分型上属于NSCLC,其中主要为肺腺癌(lung adenocarcinoma, LUAD)和肺鳞癌(lung squamous cell carcinoma, LUSC)。与小细胞肺癌(small cell lung cancer, SCLC)相比,NSCLC的范围更广,病因也更为复杂,不过诱发肺癌的主要病因还是吸烟。在不吸烟的患者人群中女性更为普遍,主要分布在东亚,这与呼吸二手烟、环境污染、遗传特性等有密切关系。杜绝烟草相关产品的使用是全球范围内对抗癌症的关键方法之一,需有统筹规划。虽说如此,依然无法赢得抗肺癌的硬仗,需要有更多、更新、更厉害的手段。


Pie chart showing incidences of non-small cell lung cancers as compared to small cell carcinoma shown at right, with fractions of smokers versus non-smokers shown for each type[2]

日前人们尝试各种疗法,希望对复杂的病情有所缓解。在过去的二十年中,人们开发了多种靶向治疗的方法、免疫疗法,挑战依然存在,在癌细胞和正常细胞之间,总是存在一段模糊的界限,无法纯粹地将癌细胞清除。加上癌细胞多变的能力,后天获得了许多耐药突变的基因型,人们需要在这场博弈中与癌细胞竞争。

肺癌是一种分子多样性的疾病,对其生物学的深入了解利于人们开发更有效的治疗,其治疗方式已经由早期由医生的经验诊断转变为精准医疗,比如通过分析病人体内的遗传多样性决定选用哪种靶向治疗,通过检测患者的PD-L1水平来决定如何使用免疫检查点的阻断剂(immune checkpoint blockers, ICBs)等。与其他恶性肿瘤一样,肺癌也由多种拥有不同分子特征的细胞亚群组成,从而形成肿瘤内的多样性。较大的一组突变亚群可能与术后LUAD复发相关,意味着在肿瘤发生早期就存在遗传的多样性,抑制一种类型却无法阻止其他类型的肿瘤细胞增殖、转移。如此便突显出癌症早期诊断的重要性,可以尽早选用较为全面的治疗策略。

肺腺癌和肺鳞癌的细胞内基因发生突变的现象比较普遍,如果人们在体细胞中检测到KRAS(Kirsen rat sarcoma)和EGFR(epidermal growth factor receptor)的突变,一般在初始癌细胞中也会存在,人们可据此选择药物干预治疗。一般而言KRAS和EGFR的突变不会同时出现,一旦二者同时发生突变,KRAS的突变或许会使得细胞获得耐受靶向EGFR药物的能力。虽说ROS1和ALK(anaplastic lymphoma kinase)基因的重排率低于突变基因发生的平均水平,但他们可降低细胞对突变发生的选择压力,从而导致更多致癌基因的突变,这种情况常见于轻度吸烟和不吸烟的人群。相比肺鳞癌而言,肺腺癌中受体酪氨酸激酶发生突变的概率较高。[3]

肿瘤蛋白p53(tumor protein, TP53基因编码)的突变在进展性肿瘤中较为普遍,也反映该突变在肿瘤发生过程中的重要角色。相比而言,KRAS的突变频率在不同的肿瘤阶段中保持稳定,也一定程度上表明该基因对肿瘤的起始、早期发生过程中的作用。(NIH的官网有详细的肺癌的分级、治疗指导https://www.cancer.gov/types/lung/patient/non-small-cell-lung-treatment-pdq)

NSCLC的TK和mTOR信号通路、氧化压力反应、细胞增殖及细胞周期等关键步骤中的关键蛋白时常伴有突变发生,比如体细胞突变、纯合子缺失(homozygous deletion)、部分扩增、显著上调或下调某种基因(如AKT3,FGFR1,PTEN等)的表达水平等。LUAD中最为常见的如KRAS和EGFR,以及抑癌基因TP53, KEAP1, STK11和NF1等。LUSC中的TP53发生突变的比例很高(~90%),另一个抑癌基因CDKN2A(编码p16INK4A和p14ARF蛋白)很多情况下因为甲基化修饰(~21%)、失活突变(18%)、外显子切除(4%)或纯合子缺失(29%)而失活。


Alterations in targetable oncogenic pathways in LUAD and LUSC[1]

基因的改变不仅造成