Science重要成果：癌症免疫疗法新突破——NK细胞抗癌实力被证实！

免疫疗法是近几年癌症治疗领域的重大突破。目前，这类疗法重点是利用适应性免疫系统，在“利用免疫检查点抑制（如PD-1/PD-L1抗体）释放抗肿瘤CD8+ T细胞响应”方面取得了巨大的成功。不过，越来越多的证据表明，一些癌症能够发展出多种策略来逃避CD8+ T细胞的识别，而这类肿瘤能够优先受到自然杀伤细胞（natural killer cells，NK细胞）的攻击。

与CD8+ T细胞不同，NK细胞是天然淋巴细胞，能够表达“识别肿瘤细胞和病原体感染细胞表面配体”的受体，如NKG2D（NK group 2D）受体。NKG2D-NKG2D配体轴（NKG2D–NKG2D ligand axis）是人类NK细胞介导的肿瘤细胞和病毒感染细胞识别的主要激活通路。

不过，狡猾的肿瘤也进化出了逃避NK细胞监视，损害NK细胞识别的机制。其中，NKG2D配体——MICA和MICB（它们由肿瘤产生，并暴露在肿瘤表面）——从肿瘤细胞表面脱落是一种主要的机制。这种逃逸现象使得免疫系统无法再利用MICA 和 MICB作为一种发动攻击的信号。此前，有研究在癌症患者的血清中发现了脱落的MICA和MICB，这常常与预后不良和NK细胞功能受损有关。

图片来源：Science（DOI: 10.1126/science.aao0505）

1关键抗体——mAb 7C6

那么，是否有一种方法，能够阻止MICA 和 MICB这类蛋白从肿瘤表面脱落，从而让免疫系统能发挥抗癌作用呢？这正是Kai W. Wucherpfennig教授带领的团队在题为“Antibody-mediated inhibition of MICA and MICB shedding promotes NK cell–driven tumor immunity”的Science论文中回答的问题。

该研究中，来自Dana-Farber癌症研究所和哈佛医学院等机构的科学家们提出了一种改进NK细胞识别肿瘤细胞的有效方法，将癌症免疫疗法扩展到了T细胞之外。

具体来说，为了阻止这种免疫逃逸，让NK细胞能够有效识别肿瘤，科学家们设计了一种靶向MICA 和 MICB的抗体——mAb 7C6。在肺癌和黑色素瘤小鼠中，mAb 7C6不仅增加了癌细胞表面MICA 和MICB的水平（这表明肿瘤没能成功地将这两种蛋白“剥离”），同时增加了肿瘤内自然杀伤细胞的浸润。

在患黑色素瘤并已发现肺转移的小鼠中，mAb 7C6治疗帮助降低了肿瘤负荷。同时，研究还证实，这种抗肿瘤免疫力主要是通过NK细胞激活NKG2D和CD16 Fc受体介导的。

Histological analysis (Fontana-Masson staining) of lung tissue demonstrated an apparent reduction in the number and size of metastases in mice that were treated with the MICA antibody (representative of five mice). Credit: Science (2018). DOI: 10.1126/science.aao0505

2NK细胞加入抗癌行列

针对这项癌症免疫疗法新进展，来自加州大学旧金山分校的Lewis Lanier博士以及海德堡大学的Adelheid Cerwenka博士在同期的Science杂志上发表了一篇题为《自然杀伤细胞加入抗癌行列》（Natural killers join the fight against cancer）的观点文章。

他们认为，这项研究提出了一个令人兴奋的概念，即，治疗性抗体具有改善基于NK细胞的癌症免疫疗法的潜能；同时，刺激NK细胞来对抗肿瘤可能会成为联合治疗的有效组成部分。

作者们在文中写道：“事实上，在人类中，NKG2D受体不仅由NK细胞表达，也由所有的CD8+ T细胞表达。先前，已经有研究报道了NKG2D–NKG2D配体轴在CD8+ T细胞中的协同作用。因此，联合MICA-MICB抗体和免疫检查点抑制剂或其他T细胞疗法是可行的。这种组合不仅可以增强肿瘤杀伤T细胞和NK细胞的激活程度，还有望扩大免疫疗法所能应对的癌症类型。

参考资料：1）Preventing tumors from shedding their identifying proteins allows immune system to attack

2）Immunotherapy Calls Up Natural Killer Cells in the Fight against Cancer

3）Natural killers join the fight against cancer