中国细胞治疗指南|

在漫长的新药研发历程里，1年的时间显得太短，短到甚至不足以设计一份完整的临床试验方案。但在某些领域，可能时刻上演着争分夺秒的惊心动魄，细胞治疗便是这样一个领域。随着诺华和Kite两家CAR-T产品的相继上市，这种竞争更加激烈。目前，我国在clinicaltrail.gov上登记的CAR-T细胞临床试验数量（超120项）已超过美国，成为世界上开展CAR-T试验最多的国家。

作为国内制药企业少有的几个能与国际顶尖制药水平角逐的领域之一，国内企业对于细胞治疗的研发热情，也督促着国内细胞疗法作为药品的监管路径的迅速建立。去年7月，高晨燕在接受 研发客 采访时表示，CDE准备迎接第一个CAR-T在中国的申报IND。今年7月，CDE已迎来了25个细胞治疗产品的IND申报，其中CAR-T获批临床的有3个。

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高晨燕：CDE准备迎接第一个CAR-T在中国申报IND | 遇见

7月1日在北京由中国食品药品国际交流中心(CCFDIE)主办，药品审评中心(CDE)、美国华裔血液及肿瘤专家学会(CAHON)和清华大学医学院协办的“2018中国肿瘤免疫治疗研讨会”上，来自药品审评中心（CDE）的资深审评员、生物制品临床部部长高晨燕，就“中国细胞治疗指南”发表了主题报告。本文对该报告进行了梳理，为还原报告和方便阅读，以问答形式将内容呈现于文，以飨读者。

感谢高晨燕部长对原文确认和斧正。

高晨燕：在抗肿瘤药物的申报情况来看，截止至2018年6月，CDE受理的细胞治疗产品IND申报共有25个，其中不单是CAR-T，还有其他细胞；CDE接收到pre-IND会议的申请有53个，其中召开面对面会议或者得到书面答复的有36个；涉及适应症较多，针对血液瘤的有白血病、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤，针对实体瘤有肝癌、肾癌、结直肠癌、乳腺癌、神经胶质瘤等。目前，中国还没有批准细胞治疗产品作为药品上市，但在批准临床上情况较多。2017年，CDE批准了第一个扩增活化淋巴细胞治疗产品进入临床试验，目前我们正在讨论临床试验方案的具体细节。今年相继批准了南京传奇、药明巨诺、上海恒润达生等企业CAR-T的IND申请。另外，CDE在2009年之前批准了一款APDC产品的Ⅰ期临床，该产品大约在2015年开始了Ⅲ期临床。这就是国内整体的研发情况。

高晨燕：大家比较熟悉有2007年版的《药品注册管理办法》，将治疗用生物制品划分到注册分类3中。2009年卫生部颁布《医疗技术临床应用管理办法》，将自体干细胞、免疫细胞治疗技术、基因治疗技术列入第三类医疗技术。2015年，卫计委颁布《关于取消第三类医疗技术临床应用准入审批有关工作的通知》和限制临床应用的医疗技术名单。很多CAR-T类产品作为医疗技术以备案的形式开展临床，这是中国与美国之间的区别之一。在美国，由医生研究者发起的临床试验IND同样是由FDA受理；在中国，实际上是由两个不同的部门在管理。这也是为什么会有很多细胞治疗产品没有报到CDE，也没有作为药品获批临床，而同时却有很多临床试验和数据。同年，卫计委和药监局联合发布《干细胞临床研究管理办法（试行）》和《干细胞制剂质量管理控制和临床前研究指导原则》，细胞治疗产品通过研究者备案、项目备案、机构备案等之后，经医院伦理委员会同意便可在医院开展临床试验。

2017年，药监局颁布《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则》，现在企业申报的CAR-T产品以及其他细胞治疗产品，基本都是按照这个指导原则的要求进行相关研究工作。

今年，我们也做了很多事情，在CDE网站上也有相关技术要求的一些探索。比如，CDE总结了部分沟通交流会议的内容，并发布了《当前对CAR-T类产品非临床研究与评价的一些考虑》、《细胞治疗产品的临床技术审评考虑》和《非注册的临床试验用于药品注册审评的几点思考》。

急性B淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤和多发性骨髓瘤，这三类疾病是CAR-T研究的热点疾病，那么临床试验到底应该怎么去做？一些要点的考虑都应该怎么去定？ 在5月23号和6月20号两次的沟通交流会中，我们分别针对这三类疾病与临床专家共同讨论，形成了CAR-T临床研究相关共识。

3月发布的《细胞治疗产品申请临床试验药学研究和申报考虑要点》，主要内容是指导企业在申请IND时，产品的药学方面应该有哪些考虑，下一步具体要怎么做。现在很多产品都是先从实验室来，后把它做成药，很多人完全是实验室经验而没有做药的经验，在这种情况下，我建议大家先看看这个研究和申报的考虑要点，从中可以找到很多答案。毕竟做实验和做药是完全不同的两件事情，中间的差异、一些观点都需要转换。例如，在实验室所使用的试剂，原来购买的那个厂家断货了，购买另一厂家的试剂可以照用。但如果是做药，更换试剂需要做验证，从一家换到另一家的产品的时候是不是可行的？它对于这个产品有多大的影响？

高晨燕：这需要具体问题具体分析。首先，非注册性临床试验指的是什么？就是不以药品注册为目的而开展的临床试验，换句话说，它不是药监局批准的临床试验，而是研究者发起或是在医疗机构备案后开展的临床试验。这类试验在IND申请之前就已经有的一些人体数据，那么这些数据可不可以用？还要再做Ⅰ期试验吗？还要做低剂量爬坡试验吗？这些是我们在与申办方的沟通交流中常被问及的一类问题，于是我们出台了《非注册的临床试验用于药品注册审评的几点思考》。文章以细胞治疗产品为例，从工艺稳定性、临床试验的合规性、试验数据质量等角度，讨论了非注册类临床试验的研究数据在用于新药上市审评时应注意的问题。

首先是生产工艺。换句话说，要评估申报IND的产品与之前在医院以医疗技术做临床时的产品，是不是同一产品？这个过程中产品的差异有多大？差异决定了非注册性临床试验数据的权重，没有差异的权重会很大，反之数据可能就没用，这是非常重要的一个内容。而产品的差异取决于它的生产工艺的完善程度，以及质量控制指标和标准的制定，尤其是质量的可比性，这会影响我们对这个临床数据的认可程度。

在临床数据部分，对临床试验本身合规性的要求和数据质量的问题，我想在各种核查中大家已经非常明了。在临床试验数据的质量评价上，我们首先会看该产品以医疗技术做临床试验时，试验方案的科学性如何、整个临床试验的信息是否完整、数据是否可靠等。基于对这些要点的评价，我们再判断这个临床数据对于产品安全性和有效性的支持程度到底是什么样？一种极端是支持产品上市，整个临床试验都不需要做；另一种是免掉一部分的临床试验；当然，也可能是这些数据并没有什么用处。无论如何，我们对这类产品的判断实际上与一般的药品审评一样，主要是评估这个产品能够为患者带来什么获益，又要承担什么样的风险，针对特定的人群是否能够作出一个获益大于风险的结论。

高晨燕：这与靶点相关。如CD19，目前获批的两个适应症是复发难治的急性B-淋巴细胞白血病（B-ALL）和复发难治的大B细胞淋巴瘤，那对于这个复发难治该如何去定义呢？不同的适应症定义是不一样的。在临床试验中，对复发难治的定义，一方面要考虑临床治疗学方面的定义，同时也要考虑产品的安全性风险。即一个产品用于复发难治病人的安全性风险是什么？如果风险很高，那可能复发难治的标准要严格一些，所以要选择和平衡产品的定位。基于CAR-T类产品的高风险性如CRS、神经毒性、低蛋白血症等问题，我们建议产品的定位要精确到缺乏有效治疗手段的，即所谓的末线治疗，这可能比临床上真正的复发难治更严格些。这一思路在其他情况也适用。另外，我们建议在急性淋巴细胞白血病的试验设计里，把儿童和成人的试验分开做，因为两类人群的疾病本身、治疗方法、治疗目标都不太一样。对于非霍奇金淋巴瘤，我们建议把不同的亚型也分开，如惰性与侵袭性本身的治疗目标也不同。

高晨燕：对于CAR-T而言，如果复发难治的定义是缺乏有效治疗手段，没有标准治疗的人群，这种情况可以选择单臂试验。也有人提问，这个产品的使用是不是可以往前推，把它放到二线治疗治疗，或者更激进的，在还有标准治疗的情况下就使用它？这种情况下，就要与标准治疗相比较，比标准治疗好多少才能够把CAR-T的风险抵消掉，这可能需要设计一个随机对照试验。当然，我们还是推荐从末线、没有有效治疗手段的人群开始探索它的疗效。对临床试验期间的风险控制和SAE的报告，可以参考药监局在4月发布的《药物临床试验期间安全性数据快速报告标准和程序》，这是按照ICH指导原则【E2A、E2B（R3）和M1】起草的文件。

对于疗效评价指标的选择也很重要。用ORR还是CR？尤其在单臂的临床试验中，ORR的定义要说明白，是CR+CRi=ORR？还是CR+PR=ORR？达到多少认为是有效？目前，我们看到在试验设计中ORR下限最低的有20%，但如诺华的B-ALL试验结果达到82%。疗效评价的时间也很重要，3个月或6个月的评价结果是不同的，在不同的瘤种中也不同，所以要根据不同的产品去考虑。另一个重要指标DOR，即复发和缓解的持续时间，这是一个评价复发情况的指标。有一点共识是，在设计临床试验时设计的标准，可能是将来完成临床试验后达到了阳性结果申报的标准，那是不是可以批准呢？可能我们将来要看CAR-T到底能够达到什么样的疗效的标准，之后再去讨论具体的疗效情况。

高晨燕：从现在看，有人认为有道理，有人认为是过度治疗。但前期的治疗与移植也有一些问题值得思考。比如“北京方案”半相合的异体移植，在做CAR-T治疗时会不会有GVHD的问题？再如CAR-T治疗之后再去做移植，如果CAR-T治疗能够达到治愈的效果，达到了CR，那是不是应该看看CR到底能持续多长时间，再去考虑要不要做移植？目前，有些医院可能只要看到CR就去做移植。这种过度治疗，或者不知道CAR-T治疗是不是已经够了的情况下就做移植，希望大家能够谨慎考虑。我们建议在一些可能复发的高危病人身上，比如我们看到MRD有一些从阴性反弹的倾向，又处于CR的状态时，再去做移植可能更合适。当然，这也是需要学术界去探讨的问题。

高晨燕：关于优先审评，我们之前有一个解决注册申请积压的优先审评，2017年12月份又出台了关于鼓励创新的优先审评，可以看到有多个产品被纳入优先审评的范围。同时我们也在努力推动临床试验申请的60天默示许可，那么在IND阶段的优先审评算下来差不多也是60个工作日，这种情况下优先审评的意义并不大，我们希望真正的优先审评是把资源放到NDA的品种上面。

药监局已经发布了有条件批准的征求意见稿，很快将会颁布正式稿。应该说和其他国家的有条件批准制度没有太大的差异，主要集中在这些缺乏有效治疗手段的疾病的药物上。如果有条件批准上市后，达不到原定的条件，或者没有达到原来承诺需要做的事情，或者疗效并没有当初预估的那么好，那可能有一些产品就会撤市。也就是说，有条件批准上市是有进有出的。这种有条件批准的产品，因为是一些早期的数据，可能样本量也小，有很多不确定性，所以它很可能是一个不太稳健的结果。而之所以我们还是批准它上市，实际上是从满足临床需求的角度去考虑，我们也希望一些好药能够尽早上市，为广大的患者服务。